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作者：Aria
导读：向糖酵解方向进行代谢重编程是癌症恶性程度的标志。肿瘤糖酵解途径促进免疫逃避的分子机制仍有待阐明。在这里，通过对与细胞毒性 T 细胞（CTLs）共同培养的小鼠肿瘤细胞进行全基因组 CRISPR 筛选，我们发现缺乏两种重要的糖酵解酶 Glut1（葡萄糖转运体 1）和 Gpi1（葡萄糖磷酸异构酶1）会导致 CTLs 对肿瘤细胞的杀伤力增强。
7月27日，北京大学定量生物学中心（CQB）、北大-清华生命科学联合中心曾泽贤团队与清华大学医学院潘登团队，以及武汉大学中南医院汪付兵团队合作在Cell Metabolism上发表了题为 Tumor aerobic glycolysis confers immune evasion through modulating sensitivity to T cell-mediated bystander killing via TNFα 的研究论文，研究发现肿瘤内在糖酵解和TNF-α诱导的杀伤之间的机理相互作用为增强抗肿瘤免疫力提供了新的治疗策略。
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.07.001
研究背景
01
免疫治疗（如免疫检查点阻断疗法，ICB）失败是癌症治疗中的一个主要问题。抗药性机制部分是通过肿瘤内在抵抗细胞毒性 T 细胞（CTL）介导的杀伤作用而产生的。CTL 是抗肿瘤免疫反应的关键效应细胞，它们能够通过 T 细胞受体（TCR）和多肽-主要组织相容性复合物（MHC）的相互作用特异性识别肿瘤细胞。因此，肿瘤通常会产生各种抗药性机制，以避免 CTLs 的识别和杀伤。这些机制包括抗原递呈途径的下调和免疫抑制分子（如 PD-L1 和 SERPINB9）的上调。除了依赖颗粒酶的杀伤作用外，T 细胞还会释放细胞因子（如 TNF-α 和 IFNγ）来改变肿瘤微环境（TME），包括肿瘤细胞的行为。特别是，TNF-α 信号对于 T 细胞介导的肿瘤细胞杀伤至关重要。TNF-α与TNF受体（TNFR）的接触会在肿瘤细胞中触发一系列相反的信号，包括由NF-κB介导的生存信号和由凋亡/坏死复合物的形成诱导的细胞死亡信号。
研究过程
02
在多种小鼠肿瘤模型中，TNF-α 介导的生存信号的关键调节因子（包括 TRAF2、RNF31 和 RIPK1）的基因缺失会使肿瘤细胞对 T 细胞介导的杀伤和 ICB 治疗敏感。
有资料表明，糖酵解途径通过以下几种机制促进免疫逃避。首先，肿瘤细胞和免疫细胞在TME中争夺营养物质。例如，葡萄糖摄取率高的肿瘤会与 T 细胞争夺葡萄糖，而 T 细胞的抗肿瘤功能也依赖于糖酵解。其次，有氧糖酵解的副产物可通过损害 T 细胞的糖酵解活性来抑制 T 细胞的增殖。第三，肿瘤糖酵解途径可直接调节许多免疫调节分子（如 CXCL10 和 PD-L1）的表达。
在本研究中，我们在两种小鼠癌细胞系中进行了全基因组 CRISPR-Cas9 筛选，以确定抗 CTL 介导的杀伤机制。我们发现，使糖酵解途径中的两种酶–Glut1和 Gpi1–的肿瘤内在表达失活，会使肿瘤细胞对 CTL 介导的杀伤敏感。从机理上讲，肿瘤细胞糖酵解途径受损会导致活性氧（ROS）水平升高，而活性氧可能是由线粒体呼吸水平升高产生的。因此，细胞ROS的升高通过下调TNF-α诱导的细胞死亡的关键抑制因子c-FLIP，增强了CTL通过TNF-α诱导的细胞死亡介导的旁观者杀伤作用。重要的是，与免疫细胞相比，Glut1在肿瘤中高表达，而Glut3在T细胞中高表达，这表明Glut1是一个潜在的免疫治疗靶点。我们进一步进行了动物实验，结果表明小分子抑制剂对 Glut1 的抑制能以 TNF-α 依赖性的方式使肿瘤细胞对 ICB 敏感。
研究意义
03
在本研究中，我们报告了肿瘤内在糖酵解途径通过 TNF-α 抵抗 T 细胞介导的杀伤的新机制，肿瘤糖酵解和TNF-α诱导的细胞死亡之间的相互作用为提高抗肿瘤免疫力提供了新的治疗机会。
参考资料：
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.07.001
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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