南方科技大学研究生院，南方科技大学研究生院官网
手性胺常见于制药和农用化学工业。对非天然手性胺的强烈需求推动了催化不对称方法的发展。尽管用烷基卤化物对脂肪胺进行N-烷基化反应已被广泛采用100多年，但催化剂中毒和不受限制的反应性一直阻碍着催化剂控制的对映选择性版本的发展。
鉴于此，南方科技大学刘心元教授课题组报告了使用手性三齿阴离子配体来实现铜催化的脂肪胺与α-羰基烷基氯的化学选择性和对映收敛N-烷基化。这种方法可以在温和和稳健的条件下直接转化原料，比如氨和药学相关胺在内的化学物质转化为非天然手性α-氨基酰胺。研究人员观察到优异的对映选择性和官能团耐受性。该方法的普适性在许多复杂的环境中得到了证明，包括后期功能化和各种胺类药物分子的加速合成。目前的方法表明，多齿阴离子配体是克服过渡金属催化剂中毒的通用解决方案。相关研究成果以题为“Enantioconvergent Cu-catalyzed N-alkylation of aliphatic amines”发表在最新一期《Nature》上。陈继君、方家恒、杜炫毅为本文共同第一作者。
【实验方案设计】
Hofmann在1850年发现的胺与烷基卤化物的N-烷基化反应的不对称版本，目前主要依赖于使用富含对映体的烷基卤化物，其中的立体选择性合成可能很困难。至于更容易获得的外消旋烷基卤化物，手性过渡金属催化对提供对映转化的N-烷基化非常有希望，但对于脂肪族胺和氨来说，迄今为止还没有报道。这方面的主要障碍包括：(i)脂肪族胺和氨的高Lewis碱性可能导致过渡金属催化剂中毒；(ii)这些胺的弱酸性N-H键的选择性去质子化，而在有烷基卤化物的情况下没有非选择性的N-烷基化。因此，已知的过渡金属催化的外消旋烷基卤化物的对映收敛N-烷基化仅限于芳基胺或具有降低的路易斯碱度和增强的N-H酸度的氨替代物。
为了克服上述困难并考虑到巨大的应用潜力，作者设想对金属催化剂具有强结合亲和力的微调手性多齿阴离子配体不仅可以克服脂肪胺或氨对催化剂的毒害，还可以引发高化学-和对映选择性。
一系列手性多齿阴离子N,N,N-配体能够在操作简单和温和的热条件下实现通用且实用的铜催化对映收敛N-烷基化（图1b）。多种多样的脂肪胺（>100个例子）是现成的工业原料、药物分子或结构单元，甚至可以部分耐受最具挑战性的氨。此外，使用高度可转化的仲和叔α-羰基烷基氯作为烷基化试剂。进一步加强了这种方法的综合潜力。因此，该反应提供了以中等到高产率和高催化剂控制的立体选择性轻松获得大量α-手性脂肪胺（>180个例子）。该反应与另外一个反应的整合-或两步转化导致六种杂化药物的便捷制备，两种天然产物和一种药物的直接后期C(sp3)-H功能化，以及一种商业药物的缩短催化对映选择性合成。
作者首先探究了苄胺A1与外消旋α-羰基烷基氯E1的对映收敛N-烷基化反应（图1c），结果清楚地证明了这种N,N,N-配体的强大协调能力。
图 1. 脂肪族胺和氨的对映转化N-烷基化合成α-手性脂肪族胺的挑战和发展
【底物拓展】
关于底物范围，作者首先调查了现成的胺结构单元（图2），发现伯胺和仲脂肪胺可以在非常相似的反应条件下被烷基化，产生具有高对映选择性的 α-氨基酰胺产物 (1-42)。更重要的是，这种转化具有出色的官能团耐受性和化学选择性。值得一提的是大宗工业原料的胺类（其中，氨、甲胺和二甲胺因其高年产量和臭名昭著的催化剂中毒能力而受到特别关注）在本文的催化剂体系与甲胺和二甲胺保持完全相容，导致 44 和 50 以中等到高产率和高 e.e.。更重要的是，该催化剂甚至为氨的 N-烷基化为 43 提供了非常高的对映选择性。
图 2. 胺的底物拓展
关于烷基化试剂的范围（图3），作者发现带有各种N-取代基(99-103)或α-烷基的α-氯代仲酰胺(104–114)或-芳基(115–119)很容易进行高效和选择性的胺化反应。然而，由于不同烷基亲电子试剂的空间性质不同，手性配体的空间性质需要相应调整以平衡反应性和选择性。有趣的是，带有额外伯氯官能团的叔烷基氯直接产生非天然脯氨酸类似物129。
图 3. α-碳烷基氯化物的底物范围
【机理研究】
本文的三齿配体及其假对映异构体，可以覆盖这些手性中预先存在的立体中心引起的立体选择性胺底物，来实现全面的催化剂控制。图4a的结果清楚地表明该方法将广泛应用于立体化学复杂的分子合成。胺在铜催化剂活化烷基氯中的表现出可有可无的作用。重要的是，带有脂肪族的双亲核底物在该方法条件下，胺和亚砜亚胺功能性分别经历了高度化学选择性的胺N-烷基化和亚砜亚胺C-N交叉偶联。这些结果强烈表明当前对映选择性N-烷基化的机制与已知的过渡金属催化的对映收敛C-N交叉偶联反应的机制截然不同。
作者提出了一种反应机理，如图4d所示。反应从铜酸盐中间体I的形成开始，其中分子内氧化加成产生II和III处于平衡状态。随后在碱传递IV的情况下III的直接外层胺攻击，其中与烷基氯E的配体交换释放对映体富集的N-烷基化产物并再生中间体I，关闭催化循环。鉴于亚砜亚胺固有的低亲核性，上述失败的N-烷基化支持了关键的外层胺攻击。此外，具有显着不同空间的脂肪胺和立体化学性质提供了几乎相同的对映选择性。
图 4. 合成应用和机理
【作者简介】
刘心元，南方科技大学讲席教授，国家自然科学杰出青年基金获得者，国自然优秀青年基金获得者，入选教育部特聘教授（青年）。刘心元团队自从南科大开展独立工作以来，围绕“不对称自由基催化化学”这一科学难题开展了深入系统的研究，提出了独具特色的“手性阴离子-金属单电子催化剂”新策略，开发了简单化工原料参与的不对称自由基催化反应，解决了高活性自由基手性控制难题，并拓展了其在资源分子高效利用和手性药物合成中的应用示范研究。
来源：高分子科学前沿
声明：仅代表作者个人观点，作者水平有限，如有不科学之处，请在下方留言指正！
南方科技大学研究生院(南方科技大学研究生院官网)
未经允许不得转载：在线考研网 » 南方科技大学研究生院(南方科技大学研究生院官网)
