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膀胱癌是我国泌尿外科临床上最常见的肿瘤之一，是一种直接威胁患者生存的疾病。按照浸润深度可分为非肌层浸润性膀胱癌（non muscle-invasive bladder cancer, NMIBC）和肌层浸润性膀胱癌（metastatic muscle-invasive bladder cancers, MIBC）。其中有20%～30%膀胱癌初诊时为MIBC。以顺铂为主的化疗是不可手术和转移性MIBC的主要治疗方案。然而，肿瘤经常产生化学抗性，致使很大部分患者肿瘤复发。
2022年9月12日，四川大学陈崇、刘玉和魏强通共同通讯在Cancer Cell在线发表题为“Acquired semi-squamatization during chemotherapy suggests differentiation as a therapeutic strategy for bladder cancer”的研究论文，该研究发现半鳞状化部分的鳞状分化与小鼠和人类 MIBC 的获得性化学抗性有关。这表明半鳞状化是膀胱癌化疗耐药的一个新特征，通过靶向组织蛋白酶 H (cathepsin H, CTSH) 进行分化是治疗化学抗性 MIBC 的潜在治疗策略。
每年有超过 50 万人被诊断出患有膀胱癌，其中大约 40% 患者发病死亡。肌层浸润性膀胱癌 (MIBC) 是最常见和最致命的膀胱癌类型。尽管最近在靶向治疗和免疫治疗方面取得了进展，但以顺铂为基础的化疗仍然是不可切除和转移性 MIBC 的一线治疗方法。它也越来越多地用作手术和放疗之前或之后的新辅助或辅助治疗。不幸的是，大多数患者迟早会产生化学抗性。
事实上，癌细胞的谱系具有可塑性，即癌细胞从一种组织学亚型转变为其他亚型的能力，是癌症治疗抵抗的基础。已经表明有几种 MIBC 亚型，包括基底型和腔型，它们与不同的预后相关。
在这项研究中，首先构建了一个具有基因工程膀胱类器官的原位和原位 MIBC 小鼠模型，该模型代表了人类疾病的组织学和分子特征，以概括患者的整个化疗过程。利用该模型，研究人员测试了其对MIBC临床化疗方案（顺铂+吉西他滨）的反应，发现该模型能精准地呈现与临床相似的反应到复发耐药的全过程。
为了解析MIBC化疗耐药的分子机制，研究人员利用单细胞组学分析构建了MIBC获得性耐药的分子路径。证实肿瘤细胞谱系可塑性是MIBC获得性耐药的主要途径。结合转录组、蛋白质组等多组学及病理分析，发现称为半鳞状化的部分鳞状分化与小鼠和人类 MIBC 的获得性化学抗性有关。
研究机制（图源自Cancer Cell ）
有趣的是，通过多组学分析表明，组织蛋白酶 H (CTSH) 与化疗耐药和半鳞状化相关。E64（CTSH抑制剂）处理对组织蛋白酶的抑制诱导完全的鳞状细胞分化和细胞焦亡，从而特异性地抑制化学抗性 MIBC。从机制上讲，E64 治疗激活了肿瘤坏死因子通路，这是化学抗性 MIBC 细胞终末分化和细胞焦亡所必需的。
总的来说，该研究从构建新型精准膀胱癌小鼠模型出发，调查了谱系可塑性是否会导致膀胱癌的化学抗性，揭示了MIBC获得性化疗耐药半鳞状分化的谱系可塑性新特征，从而导致易感性。提出了靶向CTSH促进其终末鳞状分化的分化治疗新策略。该研究将对实体肿瘤的分化治疗提供新思路。
四川大学华西医院王漫丽、陈雪兰、谭平和王怡匀为文章的共同第一作者，四川大学华西医院陈崇教授、刘玉教授、魏强教授为通讯作者。
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.08.010
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